Cell Research: 新生突变增多部分解释了辅助生殖子代先天性心脏病风险升高的原因,但辅助生殖技术并非新生突变增加的主因

发布者:公卫教研办发布时间:2021-06-16浏览次数:74

  《Cell Research》近期在线发表了南京医科大学胡志斌、沈洪兵团队关于辅助生殖技术、新生突变和子代先天性心脏病的最新研究成果。该研究对来自中国国家出生队列(CNBC)的365个家庭(包括407个后代)的1137名个体进行了全基因组测序(WGS),深入揭示了辅助生殖技术、新生突变和子代先天性心脏病的关联。该研究表明新生突变在辅助生殖子代的增加可部分解释辅助生殖技术和先天性心脏病风险的关联,但由于增加的突变主要来源于父亲的生殖细胞,因此辅助生殖技术本身可能并非新生突变增加的主要原因。该研究成果提出对应用辅助生殖技术的父亲进行生殖细胞基因组突变评价对子代健康可能具有重要意义。作者团队对论文进行了深度解析。

 

   近年来,随着生育年龄推迟、环境污染、生活压力和不良生活习惯等问题的日益加剧,我国育龄夫妇不孕不育的负担进一步加重。人类辅助生殖技术(assisted reproductive technologyART)作为当前解决不孕不育难题的重要技术手段,为不孕不育患者带来了福音。一些研究表明,通过ART受孕的子代发生围产期不良结局和先天性疾病的风险较高,但是其背后的原因尚不明确。

   生殖细胞新生突变(germline De novo mutationgDNM)是一类发生在父母生殖细胞中的突变,其特点为仅在子代的基因组中存在,而在父母的体细胞基因组中不存在。近期的研究发现,这些突变中的有害突变也是子代围产期不良结局和先天性疾病的重要原因之一。那么,辅助生殖的子代是否携带更多的gDNM?这类gDNM的增加是否可以解释辅助生殖子代先天性疾病风险的增加?辅助生殖技术是否是gDNM增加的原因

   为了回答上述问题,本研究对来自中国国家出生队列(CNBC)的365个家庭共1137名个体开展了全基因组测序(WGS),其中包括202个应用了辅助生殖技术家庭的子代和205个自然妊娠家庭的子代

   通过对WGS数据进行系统分析,研究共发现了15862个常染色体gDNM平均每个子代携带38.97gDNM。通过对突变的起源进行溯源,本研究追溯了其中4879突变的父母来源,发现高达77.58%的突变来源于父亲的生殖细胞,并据此估算了每个子代携带的父源和母源gDNM的数量

   在矫正了一些可能对新生突变产生影响的父母因素(如受孕时的父母年龄、父母吸烟、饮酒和运动等生活习惯)后,发现辅助生殖子代的gDNM数量显著高于自然妊娠的子代平均每个子代增加了4.59个突变。根据模型估计,每个子代父源突变增加了3.32而母源突变仅增加1.26

   研究发现,辅助生殖子代中的父源突变以CpG位置上的C>T碱基替换为特征,其频率在辅助生殖子代中显著高于自然妊娠子代。相比于其他类型的突变,这类特征性的突变更有可能影响蛋白的编码能力。此外,这类突变的数量与子代先天性心脏病的风险显著相关。

   另一方面,大部分gDNM位于基因组上的没有编码蛋白能力的序列区域,因此进一步评估了gDNM对转录活性的影响,以预测gDNM的潜在功能。研究发现,可能影响转录能力的gDNM也与子代先天性心脏病的风险增高有关。根据估算,在这些突变中,有高达87.9%的突变来自父亲的生殖细胞

   这些研究发现提示,辅助生殖子代与自然妊娠子代相比可能携带有更多数量的gDNM,这类gDNM的增加可以部分的解释辅助生殖子代先天性心脏病风险升高的原因。然而,增加先天性心脏病风险的gDNM主要来源于父亲的生殖细胞而非母亲的,因此辅助生殖技术本身可能并非gDNM增加的主要原因

   此外这项研究还发现因父亲不育因素应用辅助生殖技术而诞下的子代所携带的父源gDNM显著高于其他辅助生殖子代,表明辅助生殖子代中gDNM数量的增加可能是因为应用辅助生殖技术的父亲其精子基因组中本身携带有更高的突变数量,这就强调了对应用辅助生殖技术的父亲生殖细胞基因组进行检测和突变评价的重要性。随着单细胞技术和高精度基因组测序技术的发展,这些假设有望被进一步验证,为促进辅助生殖子代健康提供新思路。

这项研究的样本来自中国国家出生队列CNBC队列建设示范中心(南京医科大学附属妇产医院和南京医科大学附属苏州医院)。中国国家出生队列研究是一项覆盖辅助生殖受孕家庭和自然受孕家庭的多中心前瞻性出生队列研究。自2016年,CNBC项目陆续在我国12个省(自治区、直辖市)的24所医院启动,以家庭为单位纳入研究对象,并在辅助生殖治疗前、胚胎移植、孕早期、孕中期、孕晚期及分娩时以及出生后第42天、6个月、12个月、36个月多个时点采集数据信息和生物样本,旨在研究ART治疗相关因素对子代近期和远期健康影响及潜在生物学机制,并进一步探讨生命早期遗传、环境因素及遗传-环境交互作用对子代健康的影响,阐明生殖障碍人群子代发育表型和胚胎源性疾病的潜在机制,高效衔接生殖健康人群研究、机制探索和临床应用。随着基因组、代谢组和蛋白质组数据的不断融入,该队列将形成新型出生队列的研究范式,为研究生命早期遗传、环境因素、遗传-环境交互作用以及辅助生殖技术治疗相关因素对出生后子代健康的影响提供了重要平台和资源。

   南京医科大学生殖医学国家重点实验室王铖副教授、南京医科大学姑苏学院吕红博士后、南京医科大学附属妇产医院生殖医学中心凌秀凤主任、南京医科大学附属苏州医院生殖遗传中心李红主任及南京医科大学第一附属医院临床生殖医学中心刁飞扬主任为该文章的共同第一作者,南京医科大学生殖医学国家重点实验室胡志斌主任和沈洪兵院士为通讯作者。


原文链接:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34108666/

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